Το δεσποτάτο του Μυστρά, ή Δεσποτάτο του Μορέως, αποτέλεσε ημιαυτόνομη περιοχή της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας στην Πελοπόννησο και διέγραψε τη δική της πορεία από το 1262 ως το 1460 οπότε καταλύθηκε από τον Μωάμεθ Β΄.
Το 1249, ο Γουλιέλμος Β΄ Βιλλεαρδουίνος, Φράγκος ηγεμόνας του Πριγκιπάτου της Αχαΐας, κατασκεύασε κάστρο σε μία βουνοκορφή του Ταϋγέτου, τον Μυστρά, με σκοπό την υποταγή της σλαβικής φυλής των Μηλιγγών της Μάνης. Η φιλοδοξία του Γουλιέλμου δεν περιοριζόταν στην Πελοπόννησο αλλά είχε βλέψεις και πιο μακριά. Το 1259 συμμάχησε με τον Δεσπότη της Ηπείρου, Μιχαήλ Β΄ και τον Μανφρέδο της Σικελίας με σκοπό να σταματήσουν την Αυτοκρατορία της Νίκαιας η οποία, μετά την κατάληψη της Θεσσαλονίκης, ήταν η ισχυρότερη δύναμη στη βόρειο Ελλάδα και είχε βλέψεις στην Κωνσταντινούπολη. Τον ίδιο χρόνο, στη μάχη της Πελαγονίας, ο συνασπισμός αυτός συγκρούστηκε με τις δυνάμεις του Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγου αλλά οι σύμμαχοι ηττήθηκαν. Οι στρατιώτες της Αυτοκρατορίας της Νίκαιας ανακάλυψαν τον Γουλιέλμο λίγο μετά την μάχη να κρύβεται σε μία θημωνιά και τον αιχμαλώτισαν.
Το 1262, όταν οι Νικαιάτες είχαν ήδη ανακαταλάβει την Κωνσταντινούπολη, ο Γουλιέλμος Βιλλεαρδουίνος ήρθε σε συμφωνία με τον Μιχαήλ για την απελευθέρωσή του. Θα έμενε ελεύθερος αν του παρέδιδε τρία κάστρα στο νότο της Πελοποννήσου, τα κάστρα του Μυστρά, της Μονεμβασιάς,και της Μεγάλης Μάνης (ή Μαΐνης). Αυτά τα κάστρα έγιναν και ο πυρήνας του Δεσποτάτου του Μυστρά.Στο Δεσποτάτο συμπεριλαμβανόταν και ο οικισμός Λυκοβουνό με το περίφημο μοναστήρι του Αι-Γιώργη που αναφέρεται σε χρυσόβουλο του 1292 απο τον αυτοκράτορα Ανδρόνικο Κομνηνό Παλαιολόγο.
Τα κάστρα όντως παραδόθηκαν αλλά αμέσως μετά ξέσπασε νέος πόλεμος μεταξύ του Πριγκιπάτου της Αχαΐας και της Βυζαντινής αυτοκρατορίας. Το 1263 οι Βυζαντινοί προσέλαβαν 1.500 Τούρκους μισθοφόρους από τη Μικρά Ασία και τους έστειλαν στην Πελοπόννησο για τον πόλεμο με τους Φράγκους. Τον ίδιο χρόνο οι Βυζαντινοί θα καταφέρουν να καταλάβουν τη γειτονική κωμόπολη Λακεδαιμονία (στη θέση της αρχαίας Σπάρτης) και τη Βαρωνία του Γερακίου μαζί με την περιοχή της Τσακωνιάς. Θα ξεκινήσουν επιδρομές στην υπόλοιπη Πελοπόννησο αλλά το 1264 οι Τούρκοι μισθοφόροι θα αυτομολήσουν στους Φράγκους και στην μάχη του Μακρυπλαγίου οι Βυζαντινοί θα ηττηθούν.
Καθώς ο καιρός περνούσε, ολόκληρη η Πελοπόννησος μετατρεπόταν σε μεγάλο πεδίο μαχών. Το 1275 οι Βυζαντινοί νικούν τους Φράγκους στη μάχη της Μεγάλης Αράχωβας. Παρά τη φραγκική αντίδραση, οι Βυζαντινοί μέχρι το 1320, περίπου, καταφέρνουν να καταλάβουν τα κάστρα της Άκοβας, της Καρύταινας, του Πολύφεγγου και του Αγίου Γεωργίου στα Σκορτά και το 1330 περίπου καταλαμβάνουν τα Καλάβρυτα.
Παράλληλα, υπήρξε φροντίδα για την εσωτερική οργάνωση της περιοχής. Από το 1262 το κάστρο του Μυστρά έγινε έδρα διοικητή με ετήσια θητεία (κεφαλή), ενώ από το 1308 η θητεία των διοικητών επεκτάθηκε και πολλοί από αυτούς ήταν μόνιμοι (επίτροποι). Το 1289 η έδρα του διοικητή της επαρχίας, που μέχρι τότε βρισκόταν στη Μονεμβασιά, μεταφέρθηκε στον Μυστρά. Εν τω μεταξύ γύρω από τον Μυστρά συγκεντρώνονταν πολλοί κάτοικοι από τη γύρω περιοχή για περισσότερη ασφάλεια και σύντομα χτίστηκαν και νέα τείχη για να συμπεριλάβουν τα καινούρια σπίτια του Μυστρά. Ειδικά οι κάτοικοι της γειτονικής Λακεδαιμονίας είχαν μετακινηθεί για περισσότερη ασφάλεια στον Μυστρά και η Λακεδαιμονία είχε ερημώσει το αργότερο το 1265.
Το 1349 ο Ιωάννης ΣΤ΄ Καντακουζηνός έστειλε τον δευτερότοκο γιο του, Μανουήλ στην Πελοπόννησο. Αυτός ήταν ο πρώτος δεσπότης του Μυστρά (1348-1380). Στην εποχή του παρουσιάζεται για πρώτη φορά άνθηση στις τέχνες, και είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι το έργο του Μανουήλ στον Μυστρά έφερε αέρα ανανέωσης στην περιοχή. Το 1380 που θα πεθάνει θα τον διαδεχθεί ο αδελφός του, Ματθαίος και έπειτα ο Δημήτριος(1383-1384). Στη συνέχεια όλοι οι δεσπότες θα ανήκουν στην οικογένεια των Παλαιολόγων, με πρώτο το Θεόδωρο Α΄ (1384-1407), αδελφό του αυτοκράτορα Μανουήλ Β' Παλαιολόγου και μετά από αυτόν το Θεόδωρο Β΄ (1407-1443), δευτερότοκο γιο του Μανουήλ Β΄. Το Θεόδωρο Β΄ διαδέχθηκε ο αδελφός του Κωνσταντίνος(1443-1449) και αυτόν οι αδελφοί του Θωμάς και Δημήτριος μέχρι το 1460. Αυτήν την εποχή το δεσποτάτο εξουσιάζει σχεδόν όλη την Πελοπόννησο.
Μέχρι το 1395,οι δυνάμεις του Θεόδωρου καταλαμβάνουν μέρος της Μεσσηνίας, την Αργολίδα και την Κορινθία.
Το 1388 το Άργος πέφτει στα χέρια του Θεόδωρου, αλλά αμέσως μετά το καταλαμβάνουν οι Βενετοί. Παράλληλα, οι Τούρκοι πλησιάζουν την Πελοπόννησο και ξεκινούν και προς τα εκεί επιδρομές από το 1387. Η ένταση ανάμεσα στη Βενετία και το δεσποτάτο εκτονώθηκε λόγω της κοινής απειλής των Οθωμανών εκτονώθηκε και το 1394 έφτασαν σε συμφωνία για στρατιωτική συνεργασία κατά των Οθωμανών.
Το 1395 περίπου δέκα χιλιάδες Αλβανοί, μαζί με τις οικογένειες και τα κοπάδια τους φτάνουν στην Κορινθία και παίρνουν άδεια από το δεσπότη να εγκατασταθούν σε διάφορες περιοχές της Πελοποννήσου που ο πληθυσμός είχε ελαττωθεί. Το 1397 πραγματοποιήθηκε φοβερή επιδρομή των Τούρκων στην Πελοπόννησο υπό τον Εβρενός Μπέη. Το Άργος καταστράφηκε ολοκληρωτικά και ερημώθηκε, ενώ οι 30.000 κάτοικοί του που κατάφεραν να επιζήσουν σύρθηκαν στα σκλαβοπάζαρα της Ανατολής. Λίγες μέρες αργότερα ο στρατός του Θεόδωρου Α΄ ηττήθηκε κοντά στο Λεοντάρι.
Το 1400 η Κόρινθος πωλείται στους Ιωαννίτες Ιππότες από το Θεόδωρο, οι οποίοι παρέμειναν εκεί μέχρι το 1404, οπότε και ο κίνδυνος από τις επιδρομές των Οθωμανών είχε προσωρινά απομακρυνθεί.
Επίσης το 1400 ο Γεώργιος Γεμιστός ή Πλήθων, υπέρμαχος του πλατωνισμού και οραματιστής του νέου ελληνισμού, ιδρύει στον Μυστρά φιλοσοφική σχολή. Ο Πλήθων στα επόμενα χρόνια βλέποντας την κρίση στην οποία περιέρχεται το δεσποτάτο προτείνει ριζοσπαστικά μέτρα, όπως τη δημιουργία μόνιμου στρατού από Έλληνες και όχι από μισθοφόρους, τον χωρισμό των κατοίκων σε στρατιώτες (και μη φορολογούμενους) και σε φορολογούμενους χωρίς την υποχρέωση στράτευσης, τη διαμόρφωση ισχυρής συγκεντρωτικής εξουσίας, να γίνει κοινή περιουσία όλη η καλλιεργήσιμη γη και όποιος ήθελε να καλλιεργεί χέρσα γη να το κάνει ελεύθερα, με το 1/3 της παραγωγής να πηγαίνει σε κοινό ταμείο. Οι προτάσεις του όμως αυτές αγνοήθηκαν.
Το 1415 ο Μανουήλ Β΄ κατάφερε να ανακατασκευάσει το Εξαμίλιον τείχος κατά μήκος του Ισθμού της Κορίνθου μέσα σε σαράντα ημέρες για καλύτερη προστασία της Πελοποννήσου από τις τουρκικές επιδρομές. Για να το καταφέρει αυτό αναγκάστηκε να επιβάλει ειδικούς φόρους στους Πελοποννησίους, πράγμα που οδήγησε πολλούς άρχοντες σε επανάσταση η οποία συνετρίβη από τον Μανουήλ σε μάχη κοντά στην Καλαμάτα. Η κατασκευή του Εξαμιλίου όμως δεν κατάφερε να εμποδίσει τον Τουραχάν (ή Τουρχάν) Μπέη να επιδράμει στην Πελοπόννησο ξανά το 1423.